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不是所有性早熟都需要治疗诊断中如何减少

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*本文所涉及专业部分,仅供医学专业人士阅读参考

诊断金标准操作有难度,是否有靠谱的替代性检查?

性早熟被定义为儿童性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的2个标准差,通常女孩定义在8岁前,男孩则为9岁前[1-3]。根据下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)功能是否提前启动,可以对性早熟进行如下分类[1,2]:

图1性早熟的分类

其中,中枢性性早熟(CPP)需要得到及时治疗,否则可能会影响患儿未来的身高,还可能导致相关的心理问题或社会行为异常[2]。自上世纪80年代以来,促性腺激素释放激素类似物(GnRHa,如亮丙瑞林等)便被用于治疗CPP[4],并且获得了较好的临床效果[2]。然而,由于并非所有的性早熟都需要进行药物治疗,临床需要准确的诊断来给予患儿恰当的治疗。在CPP的诊断中,除了需评估孩子的第二性征、骨龄、线性生长速度等,对HPG轴启动状态的判断至关重要[1,2]。而促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验就是诊断CPP的“金标准”[2,4]。在GnRH激发试验中,患儿在注射GnRH后的多个时间点采集血样,并检测黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平[1]。尽管被标榜为“金标准”,但GnRH激发试验耗时、昂贵、操作繁琐,并且给患儿带来了不小的痛苦[5]。因此,国内外不少儿科医师和研究人员开展了一系列研究,寻求更为便捷的替代检查,或GnRH激发试验阳性的预测因素,以求减轻患儿的痛苦和家长的负担。

为了让孩子少遭点罪,研究人员有多拼?

目前临床上进行的研究基本可以分为两个门派:精简派和无创派。精简派旨在减少抽血次数;而无创派,顾名思义,旨在让孩子少“挨扎”。1精简派(1)以基线血清LH水平评估,避免GnRH激活试验一些研究人员建议,以随机获取的基线LH水平来评估HPG轴的激活状态,从而避免GnRH激活试验[4]。表1基线和GnRH激发试验后的LH水平在诊断CPP中的价值[4,5,10,11,14,15]GnRH=促性腺激素释放激素;LH=黄体生成素;ICMA=免疫化学发光法;NA=未提供;IFMA=免疫荧光法;ECLIA=电化学发光免疫分析法由上表可见,多项研究结果中,基线LH的诊断临界值、诊断敏感性和特异性差异较大[4]。而且2-3岁以下儿童的促性腺激素水平基线值通常比较高,在这类人群中进行基线LH水平的检测时需要更加谨慎[4]。(2)进行GnRH激发试验,但减少抽血次数常规的GnRH激发试验要求在注射试剂后于多个时间点采集血样,而一些研究者认为,只在注射GnRH后30分钟或40分钟进行单一测量,就足以证实HPG轴的激活[4]。一项纳入45例有乳房发育征象的女童的研究发现[6],给予GnRH激发试验30分钟后,采集的血液样本LH达峰值,诊断CPP的敏感性最高。另一项纳入例性早熟女童的研究[12]结果则显示,给予GnRH激发试验30分钟和45分钟后,采集的血样能够准确诊断出CPP患者。另有研究[13]发现,注射GnRH40分钟后测得的LH水平对CPP的诊断具有高度敏感性和特异性。由以上研究可见,减少GnRH激发试验中的抽血次数似乎是可行的。2无创派(1)晨尿LH水平研究表明,在青春期之前以及整个青春期,血清中的促性腺激素浓度在夜间呈脉冲式分泌,而早晨第一次排尿(FMV)就可以反映此类激素分泌情况[9]。该研究还表明,FMVLH水平与GnRH激发试验后的血清LH有显著相关性(r=0.82,P0.),其预测GnRH激发试验阳性(LHmax5IU/L)的敏感性为75%,特异性为92%。(2)影像学检查

妇科超声检查

妇科超声检查无创且价格低廉,是颇具优势的选择。有研究比较了超声与GnRH激发试验的诊断潜力,发现超声参数对CPP的诊断更为敏感[5]。另有一些研究表明,子宫长度的临界值在3-5cm之间可以预测CPP;而在卵巢容积方面,各项研究结果差异较大,临界值的范围在1mL至3mL之间[5],也有研究结果显示,GnRH激发试验阳性组与阴性组之间卵巢体积无显著差异[8]。然而,由于分别按年龄与青春期分析超声参数会出现重叠,超声参数的诊断临界值存在争议[5]。而且子宫的生长并不是CPP的特异性表现,因此妇科超声检查只能作为CPP诊断中的补充工具[5]。

乳腺超声检查

乳房发育是女孩进入青春期的第一个标志[2,4],鉴别单纯性乳房早发育和CPP同样是临床医师需要面对的挑战之一。目前常用的Tanner分期法无法区分乳腺组织与周围组织[7],因此,部分研究人员提出以乳腺超声检查判断乳腺发育情况。研究人员提出了乳腺发育的超声分级,描述了与雌激素分泌增加密切相关的五个阶段[7](如下图)。图2乳腺发育的超声分级?a=A期,无腺芽;?b=B期,腺芽第一次出现;?c=C期,腺芽生长,呈线形、圆形,与周围的结缔-脂肪组织明显不同;?d=D期,分枝腺芽,分枝从芽的外围进入基质;?e=E期,呈三角形,其腺体结构在生长末期呈锥体形状,顶端向上,在超声成像上呈三角形。一项对60例性早熟女童进行乳腺超声检查及分析的研究发现[7],超声乳腺体积≥0.85cm3与快速进展型CPP相关(P=0.01)。因此,研究人员认为,与传统的Tanner分期相比,乳腺超声检查能更好地判断乳腺发育程度,且超声乳腺体积≥0.85cm3是快速进展型CPP的独立预测因素。令人遗憾的是,尽管研究人员进行了大量的临床试验,但至今尚未发现同时具备高敏感性和高特异性的单一参数,以预测GnRH激发试验的阳性反应。虽然诊断CPP依然无法避免GnRH激发试验,但是在决定GnRH激发试验的时机时,临床工作者需要考虑多种因素,结合患者个体情况,尽量做出准确的判断[11]。

参考资料:

[1]中华预防医学会妇女保健分会青春期学组.女性性早熟的诊治共识[J].中国妇幼健康研究,,29(2):-.

[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识()[J].中华儿科杂志,,53(6):-.

[3]KletterGB,KleinKO,WongYY.Apediatriciansguidetocentralprecociouspuberty.ClinPediatr(Phila).;54(5):-.

[4]LatronicoAC,BritoVN,CarelJC.Causes,diagnosis,andtreatmentofcentralprecociouspuberty.LancetDiabetesEndocrinol.;4(3):-.

[5]BinayC,SimsekE,BalC.ThecorrelationbetweenGnRHstimulationtestingandobstetricultrasonographicparametersinprecociouspuberty.JPediatrEndocrinolMetab.Nov;27(11-12):-9.

[6]ChoiJH,ShinYL,YooHW.Predictivefactorsfororganiccentralprecociouspubertyandutilityofsimplifiedgonadotropin-releasinghormonetests.PediatrInt.Dec;49(6):-10.

[7]CalcaterraV,SampaoloP,KlersyC,LarizzaD,AlfeiA,BrizziV,BeneventiF,CisterninoM.Utilityofbreastultrasonographyinthediagnosticwork-upofprecociouspubertyandproposalofaprognosticindexforidentifyinggirlswithrapidlyprogressivecentralprecociouspuberty.UltrasoundObstetGynecol.Jan;33(1):85-91.

[8]BattagliaC,RegnaniG,ManciniF,IughettiL,VenturoliS,FlamigniC.PelvicsonographyanduterinearterycolorDoppleranalysisinthediagnosisoffemaleprecociouspuberty.UltrasoundObstetGynecol.Apr;19(4):-91.

[9]KolbyN,BuschAS,AksglaedeL,S?rensenK,PetersenJH,AnderssonAM,JuulA.NocturnalUrinaryExcretionofFSHandLHinChildrenandAdolescentsWithNormalandEarlyPuberty.JClinEndocrinolMetab.Oct1;(10):-.

[10]HeoS,LeeYS,YuJ.Basalserumluteinizinghormonevalueasthescreeningbiomarkerinfemalecentralprecociouspuberty.AnnPediatrEndocrinolMetab.Sep;24(3):-.

[11]SuhJ,ChoiMH,KwonAR,KimYJ,JeongJW,AhnJM,ChaeHW,KimDH,KimHS.Factorsthatpredictapositiveresponseongonadotropin-releasinghormonestimulationtestfordiagnosingcentralprecociouspubertyingirls.AnnPediatrEndocrinolMetab.Dec;18(4):-7.

[12]KimHK,KeeSJ,SeoJY,YangEM,ChaeHJ,KimCJ.Gonadotropin-releasinghormonestimulationtestforprecociouspuberty.KoreanJLabMed.Oct;31(4):-9.

[13]KandemirN,DemirbilekH,?z?nZA,G?n?N,Alika?ifo?luA.GnRHstimulationtestinprecociouspuberty:singlesampleisadequatefordiagnosisanddoseadjustment.JClinResPediatrEndocrinol.;3(1):12-7.

[14]LeeDM,ChungIH.Morningbasalluteinizinghormone,agoodscreeningtoolfordiagnosingcentralprecociouspuberty.AnnPediatrEndocrinolMetab.Mar;24(1):27-33.

[15]DingY,LiJ,YuY,YangP,LiH,ShenY,HuangX,LiuS.Evaluationofbasalsexhormonelevelsforactivationofthehypothalamic-pituitary-gonadalaxis.JPediatrEndocrinolMetab.Mar28;31(3):-.

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